原标题：转胞吞作用介导的肿瘤深部穿透用于胰腺癌化疗增敏和免疫激活 近日，复旦大学蒋晨教授、孙涛副教授团队，针对胰腺导管腺癌（PDAC）的病理特征和临床需求，设计并制备了一种可触发转胞吞作用的多功能药物共递送系统，可高效地将化疗药物递送至PDAC病灶深部，调控PDAC微环境，并激活抗肿瘤免疫反应

。该研究成果发表于国际权威期刊《Advanced Functional Materials》。复旦大学博士研究生陈弘毅为论文第一作者。

胰腺导管腺癌（PDAC）致密的肿瘤基质严重限制了药物渗透并构建了免疫抑制微环境，导致其对化疗和免疫疗法均产生耐受和抵抗传统的纳米药物设计通常试图通过操纵纳米粒的粒径或电位等物理学特性，希望经由细胞旁途径深入PDAC，而往往忽视了跨细胞途径。

研究表明，由于经典的转运途径无法维持肿瘤旺盛的代谢需求，转胞吞已成为肿瘤中转运大分子营养物质的重要方式因此，合理设计可触发转胞吞作用的纳米药物将为克服PDAC中药物递送遇到的瓶颈提供新的可能 作为PDAC结缔组织增生的主要驱动因素，黏着斑激酶（FAK）在重塑肿瘤微环境和影响药物和免疫细胞向深部肿瘤浸润方面起关键作用。

调控其活性可重塑微环境，抑制肿瘤的进展和侵袭同时，作为典型的“冷肿瘤”，免疫细胞激活和浸润不足是PDAC的典型特征，严重限制了免疫疗法在PDAC中的应用研究表明，激活STING通路可以高效诱导广泛的抗肿瘤免疫反应，但经典环核苷酸STING激动剂cGAMP由于快速降解和脱靶毒性难以应用于实际治疗中。

而新型聚合物激动剂PHMI可规避上述缺点，通过诱导STING单体聚合激活抗肿瘤免疫除了上述功能，PHMI还可以响应肿瘤微环境内的弱酸性，实现由疏水向亲水的转变这使得PHMI可同时作为包载FAK抑制剂的响应性递释载体和STING激动剂，发挥协同抗肿瘤作用。

示意图：可触发转胞吞的多功能载药纳米粒的构建及其体内抗PDAC作用 基于以上特点，本研究设计并制备了一种可触发转胞吞作用的多功能药物-聚合物偶联物PODEA-Gem-HMI，并将其组装为双响应纳米粒，用于化疗药物吉西他滨和FAK选择性抑制剂地法替尼的共同递送。

PODEA是一种两性离子聚合物，具有强磷脂亲和力，但对蛋白质亲和力较弱，这保证了纳米粒的体内长循环到达肿瘤组织后，纳米颗粒会响应微酸环境并释放地法替尼PODEA独特的结构使得偶联物能够与细胞膜可逆结合并诱导吸附介导的转胞吞作用，促进药物的外渗和穿透。

为避免吉西他滨被非肿瘤细胞摄取并引发副作用，将吉西他滨通过还原物质响应二硫键与聚合物主链相连当偶联物被肿瘤细胞内化时，其细胞内高浓度的谷胱甘肽可以破坏二硫键并释放吉西他滨以抑制肿瘤增殖同时，PHMI被摄取后会激活STING通路，促进相关细胞因子的表达。

实验证实，由于纳米粒独特的细胞膜亲和性，有效触发了粘附介导的转胞吞作用使得原本限制药物进入的PDAC基质细胞由“看门人”转变为了“搬运工”，主动将药物-聚合物偶联物转运至病灶深部，实现了化疗增敏 本研究中，不同于常见的调节纳米粒尺寸或表面电性等物理特性的策略，作者

开发了一种可以触发转胞吞作用的药物递送系统，以实现对PDAC的深度穿透这种策略完美契合了PDAC基质细胞过度增殖的病理特征被包封的地法替尼可响应弱酸性微环境释放，并抑制FAK磷酸化以软化肿瘤基质由于转胞吞作用，基质细胞从“看门人”转变为“搬运工”，并将药物-聚合物偶联物主动转运至肿瘤深部。

一线化疗药物吉西他滨可在细胞内高水平GSH的作用下释放，选择性抑制PDAC细胞的增殖此外，该偶联物还可诱导STING单体的聚集以激活抗肿瘤免疫应答总之，本文报道的药物递送系统由于其特殊的设计，较之传统设计显示出更好的肿瘤穿透性，并且在原位PDAC模型中显示出优异的抗肿瘤效果。

此外，该递送系统具有高度兼容性，可以作为一个有潜力的药物递送平台，通过偶联或包载其他药物应用于PDAC的联合治疗来源：复旦大学原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202214937

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